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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

旅游火爆之后，这些行业今年有望反弹复苏******

　　今年春节假期，旅游行业快速恢复，部分热门景区和热点城市出现人山人海的场景，国内游出游人次恢复至2019年同期的88.6%。

　　遭受疫情冲击的众多消费行业中，旅游业率先复苏，那么下一个行业会是谁呢？

　　多个消费行业期望复苏

　　近日，成都市博览局宣布，2023年将力争举办重大展会活动1000场，展出总面积900万平方米，会展业总收入850亿元。随着疫情防控政策的持续优化，成都将充分发挥会展平台经济功能作用，全面提升会展产业竞争力和经济带动力，为经济稳定有序发展提供更多实物工作量。

　　四川师范大学历史文化与旅游学院教授、劳动与实践教育研究院院长，四川省导游协会会长陈乾康向第一财经表示，成都是西部地区最大的会展城市之一。伴随疫情后社会经济的快速发展，四川省的会展活动也迎来新的高峰，成都成为国内瞩目的会展中心城市。

　　他认为，糖酒会、西博会等大型会展活动不仅能实现招商引资、促进实体经济发展的目的，也给四川交通、酒店、餐饮、观光等服务性产业带来大量客源，并促进旅游资本向中西部地区的流动，促进西部旅游业发展。

　　不只成都，近日，上海市政府印发《上海市提信心扩需求稳增长促发展行动方案》(下称《方案》)，提出10项行动共32条举措大力提振市场预期和信心。其中包括支持会展行业恢复重振，支持各类展会加快复展等。

　　在恢复和提振消费行动中，《方案》提出，对2023年在沪举办的对外经济技术展览会，按照举办单位实际发生的场租费用给予补贴。支持会展行业提升能级，对引进具有全球影响力的权威机构认证的展览项目给予补助。

　　1月30日举行的2023浦东新区会展业高质量发展推进会上，发布了浦东新区支持会展业高质量发展十条举措，同时，多家重点场馆签订合作备忘录，将发挥各自软硬件特点和优势，促进资源整合共享，形成合力积极推动浦东会展业有序复苏。

　　会展业与旅游业在疫情的冲击下几乎都遭遇“停滞”，随着疫情防控政策的优化调整，会展业等带动消费强的服务行业全面恢复也受到关注，成为地方提振消费、拉动经济增长的重要突破口。

　　与此同时，演艺行业也已经开始恢复。文旅部数据显示，据不完全统计，春节假期全国营业性演出共9400余场次，较2022年同比增长40.92%，比2019年增长22.5%，票房收入3.78亿元，观演人数约323.8万人次。

　　国家电影局发布的统计数据显示，2023年春节档电影票房为67.58亿元，同比增长11.89%；观影人次为1.29亿，同比增长13.16%。在历年春节档票房榜中，也仅次于2021年春节档78.43亿的纪录，已经成为内地影史第二卖座的春节档。

　　国信证券研报认为，当前居民生活回归正常，春节消费数据的回温也传递了积极信号，同时刺激消费政策预计仍有望密集出台，行业整体持续复苏趋势明确。

　　兴业证券研报认为，2023年有望实现困境反转的细分行业集中在地产链(房地产开发、房地产服务)、出行链(航空机场、旅游及景区)、大消费(酒店餐饮、服装家纺、互联网电商)及信创(软件开发、IT服务、计算机设备)、传媒(影视院线、游戏、广告营销)与半导体等。

　　消费复苏还需政企多方催化

　　今年春节消费各行业均有明显回温态势。国家税务总局增值税发票数据显示，今年春节假期，全国消费相关行业销售收入同比增长12.2%，比2019年增长12.4%，其中商品消费和服务消费同比分别增长10%和13.5%，比2019年春节假期年均分别增长13.1%和8.1%。

　　不过，消费的全面恢复尚需时日。

　　陈乾康表示，总体上看，春节期间国内旅游市场的火爆预示着国内旅游业已经基本复苏，为下一步的跨越式发展奠定了良好基础。但由于出境团队游要2月才逐步放开，因此国际旅游市场的复苏尚需时日。整个旅游市场的全面复苏还是寄希望于“五一节”以后。

　　他也介绍，目前四川省大部分地区天气回暖，人们出游意向高涨，积压多年的出境旅游需求已经呈现出报复性增长的势头，旅行社代办签证服务、出境游线路咨询和一些旅行社投放的5、6、7月出境游产品销售都非常火爆，他们与国际探亲游市场一起，大大推高了出境游市场的热度。

　　中泰证券研究所政策组负责人、首席分析师杨畅对第一财经表示，春节假日的服务消费明显修复，支撑消费回升，但确保消费“短期跳动”后的持续性，三条线索值得继续观察：一是实物消费，地产、汽车等如何修复；二是居民收支，即消费能力如何提升；三是消费意愿，即储蓄意愿如何降低。

　　杨畅表示，去年12月金融数据中，居民存款增加28903亿元(前值增加22500亿元)，同比多增10011亿元(前值多增15192亿元)，这表明居民消费能力具有基础，防控措施优化调整后改善了消费条件。后续观察重点，或转变为消费的主观意愿，能否得到改善。

　　中指院数据显示，2023年春节期间(1月21日~1月27日)，代表城市新房成交规模保持地位，较去年春节假期下降约21%，恢复至2019年春节的75%，仅部分城市在去年同期低基数下同比出现增长。

　　1月28日召开的国务院常务会议指出，要针对需求不足的突出矛盾，乘势推动消费加快恢复成为经济主拉动力，坚定不移扩大对外开放、促进外贸外资保稳提质。

　　其中，会议指出，要加力扩消费。推动帮扶生活服务业企业和个体工商户纾困、促进汽车等大宗消费政策全面落地。组织开展丰富多样的促消费活动，促进接触型消费加快恢复。合理增加消费信贷。因城施策用好政策工具箱，支持刚性和改善性住房需求，做好保交楼工作。

　　事实上，从去年年底召开的各地经济工作会议来看，消费的恢复和扩大被寄予厚望，各地均明确提出从增加收入、改善消费条件和创新消费场景等方面，在政策上和场景上去释放消费潜力。

　　在文旅消费全面复苏之后，汽车等大宗消费的恢复成为实现消费增长的重点。

　　比如，上述上海的《方案》就提出，促进汽车、家电等大宗消费。延续实施新能源车置换补贴，2023年6月30日前个人消费者报废或转出名下在上海市注册登记且符合相关标准的小客车，并购买纯电动汽车的，给予每辆车10000元的财政补贴。实施绿色智能家电消费补贴，对消费者购买绿色智能家电等个人消费给予支付额10%、最高1000元的一次性补贴。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）